L'opera maggiore del maestro, oltre che la più famosa e al tempo la più controversa, è la Deposizione dalla Croce, realizzata tra il 1526 e il1528 per la cappella Capponi nella chiesa di Santa Felicita a Firenze. L'opera raffigura la Deposizione del cristo dalla Croce, per quanto in realtà l'atto stesso sia già avvenuto, e si configura all'interno di un complesso organico composto dalla Annunciazione, sempre del Pontormo, realizzata su l'altra parete della Cappella.
Dalla descizione di Giorgio Vasari:

"In questa tavola è un Cristo morto, deposto di croce, il quale è portato alla sepoltura; èvvi la Nostra Donna che si vien meno e l'altre Marie fatte con modo tanto diverso dalle prime, che si vede apertamente che quel cervello andava sempre investigando nuovi concetti e stravaganti modi di fare, non si contentando e non si fermando in alcuno."

L'Annunciazione è un gruppo articolato di personaggi volteggianti e quasi privi di sostanza e concretezza, con vesti altrettanto leggere e vaporose. Lo stesso corpo morto del Cristo sembra essere privo di peso, sorretto da dai due fanciulli che toccano il terreno in punta di piedi e che sostengono il corpo senza alcuna fatica, piuttosto intenti a sollevarlo e mostrarlo allo spettatore come prova dell'amore del sacrificio compiuto.
A questi elementi di inconsistenza e leggerezza, si uniscono l'assenza di requisiti spazio-temporali: non abbiamo rappresentazioni di luogo di nessun genere, nè del Golgota nè della Croce, eccezion fatta per la nuvoletta solitaria in cima a sinistra che ancora di più sottoliea la generale mancanza di peso corporeo e sostanza della rappresentazione complessiva. Oltretutto si aggiunge il fatto che le vesti dei personaggi sono semplici tuniche rigonfie e calzemaglie, che di certo non rimandano a alcun genere di epoca storica definitiva.
Quello che dunque il Pontormo raffigura non è la vicenda della morte del Cristo e la sua deposizione e trasporto al sepolcro, ma la concettualizzazione e astrazione di un evento simbolico e quindi privo dei requisiti sostanziali e meramente spazio-temporali. Trascende quindi dai fatti veri e propri, andando piuttosto al significato incredibilmente profondo dell'atto, ovvero del Sacrificio compiuto per l'umanità e per la sua salvezza. Ed è per questa ragione che lo sguardo è indirizzato verso lo spettatore-fedele, per indurlo alla comprensione profonda, oppure verso la Madonna sofferente, perchè lei più di chiunque altro ha sofferto.
In conclusione possiamo porre l'attenzione dovuta alla presenza autografa dell'autoritratto del Pontormo stesso, il quale ha voluto dunque porsi all'interno del quadro non solo figurativo ma anche simbolico, ovvero all'interno di quel discorso di profonda sofferenza, come si evince dallo sguardo triste dell'artista, e necessaria salvezza.